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La condizione imprescindibile per poter parlare di dipendenza fisica dalle
sostanze psicoattive è che si verifichi una sindrome astinenziale, al momento
dell'interruzione dell'assunzione, dopo l'impiego protratto della sostanza
stessa.
Un'ipotesi cruciale rispetto all'insorgere dell'astinenza da oppiacei è
stata formulata molti anni orsono da Gold e Kleber (Gold et al., 1979) che
riferirono al locus coeruleus, e alla sua iperattività adrenergica, sottratta
all'inibizione oppioide, l'espressione della sintomatologia connessa
all'interruzione dell'assunzione di eroina in soggetti dipendenti: il deficit di
secrezione degli oppioidi endogeni, che sarebbe indotto dalla prolungata
assunzione di oppioidi esogeni, comporta una incapacità al controllo della
sintomatologia prodotta dal release di catecolamine nel coeruleus. Sulla base di
questa ipotesi da molti anni viene impiegata la clonidina, agonista
alfa-adrenergico presinaptico capace di controllare il release di catecolamine,
per il trattamento della crisi di astinenza da oppiacei (Kleber et al., 1987;
Gerra et al., 1995; Gerra et al., 2000).
Che la prolungata assunzione di oppiacei possa inibire la sintesi degli
oppioidi endogeni, con conseguenze sull'astinenza, è stato dimostrato
verificando addirittura la interferenza della morfina sulla espressione del gene
che codifica per la pro-oppio-melanocortina (POMC) e sui livelli di
beta-endorfine e di encefaline (Wardlaw et al., 1996).
Più recentemente solo il coinvolgimento del locus coeruleus è stato messo
in discussione, con ulteriori ipotesi che chiamano in causa, nel produrre la
crisi astinenziale da oppiacei, anche la sostanza grigia periacqueduttale e
strutture indipendenti dal sistema noradrenergico (Christie et al., 1997).
L'amigdala, considerata da alcuni coinvolta nei meccanismi dell'astinenza, non
sembra partecipare appieno allo scatenarsi dell'astinenza (Jones and Barr,
2001).
L'iperattività dei neuroni noradrenergici nel coeruleus sembra connessa
con alterazioni del sistema recettoriale NMDA: gli aminoacidi eccitatori
(glutammico e aspartico) giocherebbero un ruolo fondamentale sia nello sviluppo
della dipendenza, che nella induzione dei sintomi astinenziali (Tokuyama et al.,
2000). L'espressione dei segni d'astinenza precipitati dal glutammato o dal
naloxone è stata completamente bloccata in condizioni sperimentali dagli
antagonisti dei recettori NMDA, suggerendo di nuovo l'esistenza di un meccanismo
post-sinaptico recettoriale NMDA a sostegno della astinenza da oppiacei
(Tokuyama et al., 2001).
Secondo altri Autori la sintomatologia astinenziale dagli oppiacei
comprende una iperattività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), che a sua
volta è connessa all'ipertono alfa-1-e alfa-2- adrenergico e che può associarsi
ai sintomi soggettivi e alla disforia che accompagnano la sintomatologia più
tipica dell'astinenza da oppiacei (Laorden et al., 2000).
E ancora, occorre immaginare che il release di catecolamine, serotonina,
acido glutammico e GABA, verificato nel locus coeruleus in condizioni
astinenziali, non è un meccanismo specifico, ma comune, in risposta a diverse
altre modalità di stress o di attivazione relativamente alla percezione del
dolore (Singewald and Philippu, 1998).
Infine, anche la "cascata" dell'acido arachidonico, con il
coinvolgimento delle prostaglandine e dei leucotrieni, sembra avere un ruolo
nell'astinenza da oppiacei (Capasso, 1999).
Astinenza da cocaina
Per ciò che concerne l'astinenza da cocaina che non presenta elementi
"fisici" consistenti, la disforia, il craving e la condizione di
anedonia che si presentano dopo l'interruzione dell'assunzione della cocaina
stessa, sarebbero connesse a diverse alterazioni delle monoamine cerebrali.
Già dopo sette giorni di esposizione alla cocaina, si sono verificate
nell'animale da esperimento alterazioni dell'attività dei neuroni dopaminergici,
con ridotta funzione delle vie dopaminergiche ventro-tegmentali (Lee et al.,
1999). Allo stesso modo alterazioni recettoriali sia post-sinaptiche che a
carico degli autorecettori presinaptici dopaminergici, possono essere connesse
con lo sviluppo dell'astinenza da cocaina (Davidson et al., 2000).
Anche nei soggetti umani l'astinenza da cocaina può essere spiegata in
relazione ai cambiamenti evidenziati nel sistema dopaminergico: i cocainomani
mostrerebbero un'elevata concentrazione di siti del transporter per la dopamina,
a dispetto di un ridotto numero di terminali dei neuroni dopaminergici. Tale
condizione indurrebbe una riduzione della DA intrasinaptica extracellulare, con
le conseguenze psichiche e comportamentali che si osservano nei cocainomani
(Little et al., 1999).
Secondo altri gruppi di ricerca la cocaina e in genere gli
psicostimolanti sarebbero capaci di alterare gli equilibri della dopamina e
della serotonina nell'uomo (Battaglia and Napier, 1998), con l'instaurarsi di
quel derangement che si esprime nel quadro sintomatologico astinenziale.
Nell'amigdala, la dopamina extracellulare, inizialmente ridotta durante
l'astinenza da cocaina, mostra un incremento sia di base che in risposta alla
somministrazione di cocaina dopo un mese dall'interruzione dell'assunzione della
stessa (Tran-Nguyen et al., 1998).
In aggiunta alle alterazioni del sistema dopaminergico, verosimilmente connesse
con i disturbi astinenziali, anche il sistema della serotonina sembra
partecipare alle alterazioni associate all'astinenza. E' possibile che le
alterazioni del tono dell'umore e la disforia tipicamente osservate nei
cocainomani siano particolarmente correlate con un deficit del sistema
serotoninergico. Nostri studi hanno evidenziato una ridotta risposta agli
agonisti serotoninergici nei cocainomani durante la prima, la seconda e la terza
settimana dalla sospensione dalla sostanza d'abuso (Haney et al., in press).
D'altra parte non è del tutto chiaro se le alterazioni del sistema
serotoninergico, rilevate alla sospensione della cocaina, si debbano attribuire
all'azione della sostanza psicoattiva, al riassetto biochimico connesso con
l'astensione dalla stessa oppure a condizioni preesistenti alla droga e
associate alla personalità che caratterizzerebbero alcune tipologie di
cocainomani rispetto ad altri (Buydens-Branchey et al., 1997).
Una prognosi peggiore e una maggiore facilità alla ricaduta sembrano essere
connessi con una ridotta risposta ai test serotoninergici.
Astinenza da alcool
Tra le forme di astinenza più studiate dal punto di vista biologico si può
annoverare quella da etanolo. L'interruzione dell'assunzione di alcolici nel
soggetto dipendente è associata a una caduta del tono gabaergico (Hunt, 1983)
con una evidente difficoltà al controllo dell'ansia, a una iperattività del
sistema degli aminoacidi eccitatori con il firing eccessivo dei neuroni
stimolati attraverso i recettori NMDA.(Rommelspacher et al., 1991), nonchè ad
una iper secrezione di catecolamine cui si possono attribuire i comuni sintomi
astinenziali (Nevo and Hamon, 1995).
L'astinenza da alcool è connessa, inoltre, ad un deficit del sistema
serotoninergico (Mirovsky et al., 1995) e ad una caduta del tono oppioide che,
come si è visto, è strettamente coinvolto nell'azione neuroendocrina
dell'etanolo (Nevo and Hamon, 1995). Proprio il desiderio di controllare lo
stato di agitazione e di ansia, associato all'iperattività dell'NMDA e del
sistema adrenergico, e l'esigenza di fruire nuovamente della gratificazione
ottenuta attraverso lo stimolo dei peptidi oppioidi, sostiene l'urgenza di bere
durante l'astinenza e costituisce l'insieme di fattori biologici del craving.
Astinenza da benzodiazepine
Anche gli ansiolitici prescrivibili, come le BZD, inducono una crisi
astinenziale alla sospensione dopo un trattamento protratto, e questo si pone in
relazione con ben precise alterazioni neurorecettoriali che si sono instaurate
durante l'assunzione cronica. La crisi astinenziale è più consistente per le BZD
a più breve emivita, e comporta sintomi specifici, differenti dal comune
ripresentarsi dell'ansia e dell'insonnia. L'astinenza da BZD comporta
evidentemente una alterazione del complesso macro-molecolare del GABA, con i
processi di uncoupling, di cui si è detto a proposito della tolleranza, che
rendono il sistema insensibile non soltanto alle BZD, ma anche ai ligandi
endogeni anti-ansia (Pelissolo, 1995). Anche per l'astinenza da BZD, inoltre, la
disfunzione temporanea del complesso gabaergico corrisponde ad alterazioni della
funzione dei recettori NMDA (Koff et al., 1997).
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