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Gilberto Gerra, Amir Zaimovic
Centro Studi Farmacotossicodipendenze, Dipartimento Dipendenze Patologiche, AUSL di Parma.

Per assumere il ruolo di sostanza d'abuso una sostanza psicoattiva deve essere dotata di capacità dopaminergiche cioè deve saper interferire in modo più o meno diretto sul tono dopaminergico a livello del sistema della gratificazione (Blum et al.,2000; Comings and Blum, 2000; Spyraki et al., 1983).
L'azione dopaminergica avviene in particolare nell'amigdala, nell'ippocampo e nel nucleus accumbens come substrato biologico del comportamento additivo cioè dell'effetto piacevole della droga o dell'alcool, dell'effetto gratificante che conduce il soggetto ad un condizionamento comportamentale: l'individuo vulnerabile sarà portato alla reiterazione dell'assunzione della sostanza o dell'alcool per provare nuovamente attraverso questa scorciatoia farmacologica il senso di gratificazione e di piacere (Kilts et al., 2001).
Come si è detto l'approccio al sistema dopaminergico può avvenire anche in modo indiretto: in un certo senso è più l'aspettativa per la gratificazione a mobilitare il release di dopamina che non la fruizione della gratificazione (Bassareo and Di Chiara, 1999).

Secondo alcuni Autori, ad esempio, lo stimolo alla secrezione di dopamina da parte dell'alcool sarebbe mediato dall'attivazione dei neuroni oppioidi e dalla riduzione del controllo inibitorio sulla dopamina da parte del GABA (Cowen e Lawrence, 1999). L'alcool è capace di incrementare la produzione di peptidi oppioidi e di attivare i recettori oppioidi in determinate aree del cervello. In letteratura sono state riportate significative alterazioni nel binding degli agonisti e degli antagonisti oppioidi sotto l'effetto dell'alcool, in relazione alla sua azione sulla fluidità della membrana neuronale (Morley e Krahn, 1987). Aumentati livelli di (-endorfine e di met-encefaline sono stati osservati durante l'assunzione acuta (Gianoulakis et al., 1996;Herz, 1997). L'alcool inibisce l'uptake dell'adenosina, inducendo quindi l'attivazione dei suoi recettori, la conseguente sintesi di AMPc a livello dei neuroni endorfinergici e dunque la sintesi di beta-endorfine (Boyadjieva e Sarkar, 1999).
Aumentate risposte del sistema delle encefaline all'alcool nel nucleus accumbens sarebbero funzionalmente coinvolte nel comportamento del bere impulsivo e nella preference per l'alcool (Li and Froehlich, 1998), e questo nel contesto di tutte le modificazioni dei peptidi oppioidi già descritte in precedenza.
La ripetuta esposizione a dosi anche ridotte di etanolo condizionerebbe una sensibilizzazione all'alcool che sembra coinvolgere i recettori NMDA, con una aumentata azione degli aminoacidi eccitatori (Camarini et al., 2000).
Come si è visto, il sistema dei recettori GABAergici sembra essere un target cruciale dell'etanolo e anche i neuroni GABAergici partecipano ai processi di sensibilizzazione all'alcool: la sensibilizzazione avviene in modo non uniforme, con significative differenze tra l'una e l'altra area del cervello in cui sono collocati i neuroni GABA-A (Mori et al., 2000).
Viene appunto sostenuta da Koob l'ipotesi secondo la quale il sistema di rinforzo, o gratificazione, attivato dall'alcool, rappresenterebbe un insieme complesso che comprende il coinvolgimento dei recettori GABA-A, il release dei peptidi oppioidi e della dopamina, l'inibizione dei recettori dell'acido glutamico e un'interazione con i neuroni serotoninergici (Koob et al., 1998).

Il ruolo della cocaina nell'indurre un condizionamento e nel sostenere il meccanismo additivo passa sicuramente attraverso l'attivazione del sistema dopaminergico e, come risulta da una consistente mole di evidenze scientifiche, attraverso un'azione più diretta ed incisiva delle altre sostanze da abuso (Gold and Mark 1997; Harvey et al., 1998).
Anche per ciò che concerne la cocaina sono state dimostrate interferenze attraverso altri neurotrasmettitori sempre polarizzati alla fine sulla via dopaminergica: interazioni tra neuroni dopaminergici e quelli del sistema NMDA sono state descritte per spiegare l'azione della cocaina che sarebbe modulata da alcuni farmaci NMDA antagonisti (Ungless et al., 2001).
Le modalità biologiche attraverso le quali la cocaina ottiene un effetto gratificante sono molto complesse e chiamano in causa anche le reazioni ormonali periferiche, in particolare la funzione dell'asse ipotalamo - ipofisi - surrene: secondo dati ottenuti nell'animale da esperimento la surrenalectomia, e cioè il venir meno della secrezione di cortisolo, vanifica l'effetto gratificante della cocaina. Tali dati non sono stati replicati interamente in soggetti umani sottoposti a pretrattamento con ketoconazolo, farmaco che interferisce con la sintesi del cortisolo surrenalico (Ward et al., 1998), ma in ogni caso non è possibile ricondurre la capacità della cocaina di condizionare il comportamento additivo ad un solo neurotrasmettitore, e alla via della gratificazione in sè.

Il ruolo gratificante e pertanto additivo degli oppiacei avviene ovviamente attraverso la componente euforizzante propria della stimolazione dei recettori oppioidi mu (Marinelli et al., 1998; Piepponen et al., 1993), ma anche per queste sostanze la "via finale" del piacere sarebbe quel sistema mesolimbico dopaminergico che coinvolge ippocampo, amigdala, lobo limbico e nucleo ventrale del putamen (Narita et al., 2001). I sistemi recettoriali mu e kappa agirebbero in modo opposto sul tono dell'umore, evidentemente con la finalità di ottenere un equilibrio ben bilanciato, essendo lo stimolo sul sistema mu gratificante ed euforizzante: al contrario il sistema kappa porterebbe a una condizione disforica e antagonista degli effetti mu (Carr et al., 1999).

Ovvio aspettarsi che gli amfetamino-derivati giochino il loro ruolo additivo anch'essi interferendo con le vie delle monoamine cerebrali e, oltre che alla loro azione sul reuptake delle catecolamine, coinvolgano anche il sistema dopaminergico (Paladini et al., 2001). L'ecstasy sembra esercitare un ruolo additivo riuscendo a indurre la place preference nell'animale da esperimento (Bilsky et al., 1990). L'azione dell'ecstasy sulla funzione dopaminergica è stata documentata sia nell'animale che nell'uomo (Chang et al., 2000; Aguirre et al., 1998; Miller et al., 1996), con interferenze dei farmaci antidopaminergici come l'aloperidolo sull'effetto eccitante dell'MDMA, non estensibili agli effetti soggettivi (Lierchti and Wollenweider, 2000).

Infine, anche per la cannabis e per la nicotina è riconosciuto che la capacità di creare dipendenza psichica e cioè addiction passi attraverso l'attivazione del sistema della gratificazione e del tono dopaminergico (Tanda et al., 1997;Chaperon and Thiebot, 1999;Ameri, 1999; Hughes, 2001;Rose and Corrigall, 1997).
La relazione tra anandamide, il ligando naturale per i recettori della cannabis, e dopamina è stata ben documentata (Giuffrida, 1999; Di Marzo et al., 2000) ed il THC è stato trovato capace di attivare la secrezione di dopamina nell'accumbens (Cadogan et al., 1997; Tanda et al., 1999). Attraverso i recettori colinergici, la nicotina stimolerebbe a sua volta il sistema mesolimbico, fondando su questa attivazione del reward system la sua capacità additiva (Corrigall, 1999; Corrigall et al., 1994).
Recentemente una via comune che include l'azione dei cannabinoidi e quella degli oppioidi sembra essere stata identificata a dimostrare le possibili interferenze sulla percezione delle gratificazioni tra marijuana e oppiacei: un sinergismo, e cioè un effetto di potenziamento, è stato documentato tra sistema dei recettori oppioidi e sistema dei recettori per i cannabinoidi (Welch and Eads, 1999). Un altro gruppo di ricercatori descrive fenomeni di tolleranza crociata tra i due sistemi recettoriali degli oppioidi e dei cannabinoidi, con fenomeni di potenziamento vicendevole (Manzanares et al., 1999).
Appare suggestivo pensare, a questo punto, che i così frequenti rilievi anamnestici riportati nella storia degli eroinomani, inerenti il protratto impiego di cannabis prima del passaggio all'eroina, non rappresentino soltanto una percorso socio-culturale consueto nella evoluzione della tossicodipendenza, ma piuttosto un avvicendarsi di sostanze in cui l'assunzione della prima (marijuana) prepara un assetto nel biochimismo cerebrale propedeutico alla dipendenza dalla seconda (morfinici).
In questo caso una relazione a carattere additivo sembra essere sostenuta da azioni concomitanti di più sostanze capaci di agire sul reward system.
Anche per l'azione gratificante della cocaina, connessa con il release di dopamina di cui si è parlato, aumento di dopamina che nell'animale da esperimento è stato visto ammontare a circa il 400%, si è visto che il pretrattamento con ecstasy incrementa la secrezione di dopamina all'800%, con un notevole sinergismo. Questo sinergismo potrebbe tradursi in un vero e proprio potenziamento della capacità di creare dipendenza indotto dall'insieme delle due sostanze.

Al momento in cui da molti anni il paziente utilizza le sostanze e la capacità di gratificazione è molto affievolita si verifica un nuovo meccanismo di dipendenza. La tolleranza riduce l'attivazione del reward system e anche il rapporto di auto-cura che si instaura tra individuo e sostanza perde la sua consistenza. Il farmaco di cui il soggetto abusa produce soltanto conseguenze negative: dopo dodici anni di assunzione continua l'eroina o la cocaina non sono gratificanti e non migliorano i sintomi connessi alla comorbidità psichiatrica, anzi li aggravano. A questo punto, secondo studi condotti da Nora Volkow con tecniche di brain imaging (Volkow et al, 1996), una iper-attivazione del nucleo orbito-frontale, cioè del "drive", porta alla reiterazione ad oltranza del comportamento compulsivo verso la sostanza, a dispetto degli effetti negativi e delle conseguenze drammatiche sul piano sociale, dei danni alla salute, dei terribili problemi relazionali. Nelle condizioni ordinarie e fisiologiche il drive (nucleo orbito-frontale) interagisce in modo strettissimo e coordinato con il sistema della gratificazione: in questo modo si instaurano i meccanismi condizionati e allo stesso modo si estinguono, nel momento in cui, per diverse volte, la gratificazione vera e propria non fa seguito al comportamento additivo. Al contrario, dopo tanti anni di stimolazione cronica del nucleo orbito-frontale da parte dei centri del piacere, il drive pare "svincolarsi" dai sistemi di controllo e assumere un ruolo proprio indipendente, che non risente più degli stimoli positivi e negativi. L'iperattività del nucleo orbito-frontale, dimostrata con la PET, sarebbe associata ad elevati livelli di craving, indipendentemente dalle gratificazioni, e da una inarrestabile e irrazionale compulsione verso la sostanza, a forte componente auto-distruttiva.

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